Devido ao aumento da atividade anti-mutante em Genosha, o Professor Xavier usa o Cerebro para escanear a nação insular e descobre a presença do Apocalipse lá. O governo de Genosha aparentemente está usando o Apocalipse para controlar sua população mutante. No entanto, Xavier suspeita que Apocalipse siga seus próprios planos e envia cinco X-Men, Ciclope, Wolverine, Psylocke, Fera e Gambit, para investigar.

X-Men: Mutant Apocalypse combina a jogabilidade de um lutador de rolagem lateral como Final Fight com elementos de um jogo de plataforma, ou seja, os jogadores têm que lutar contra vários inimigos e sobreviver a ocasionais quebra-cabeças de salto. A maioria dos níveis também apresenta chefes intermediários e finais na forma de robôs, monstros ou supervilões conhecidos.

Cada personagem possui habilidades únicas e movimentos especiais: Ciclope usa seu Optic Blast para atacar inimigos à distância, Wolverine pode escalar paredes, Psylocke é muito ágil e o melhor saltador do time, Fera pode se agarrar ao teto enquanto Gambit joga cartas explosivas em seus inimigos. Os movimentos especiais são bastante semelhantes aos encontrados em Street Fighter II (Wolverine tem um ataque no estilo Dragon-Punch e o Double Kick de Gambit é virtualmente idêntico ao Scissors Kick de M. Bison) e requerem combinações de botões semelhantes.

Embora a maioria dos estágios sejam exclusivos para cada personagem, alguns podem ser jogados com qualquer um dos X-Men. O progresso é salvo por senha.